加巴喷丁治疗神经痛的研究进展
2014-01-03
迭力®(加巴喷丁,即1-氨甲基-环己烷乙酸)是新型抗癫痫药。加巴喷丁1993年首次在国际上通过批准作为治疗部分性癫痫发作的辅助用药,与传统抗癫痫药联合应用可以降低癫痫发作频率。很快,研究发现加巴喷丁可用于治疗慢性疼痛,尤其是多种神经病理性疼痛,在50多个国家和地区先后获许用于多种神经痛的治疗。2002年加巴喷丁正式通过美国FDA的批准,成为治疗带状疱疹后神经痛的一线用药。此后,其销量立即在美国药品年销售量中名列前茅,成为“重磅炸弹型”药品。

一、迭力®的生物学特性

1.      治疗神经性疼痛的一线药,填补了神经痛无确切疗效药物的空白.

2.      口服后经肠道迅速吸收,药物生物利用度不受食物影响

3.      吸收后主要分布于中枢神经系统,可通过血脑屏障,在脑组织及脑脊液中的浓度很高

4.      4.在体内不与血浆蛋白结合,故与药物无相互作用,且不诱导肝药酶的产生

5.      90%以上未经改变以原型经肾脏排除

6.      半衰期为5-7小时,药物清除率与肌肝清除率呈线性相关

7.      不良反应轻微,不损害肝肾和造血功能.

二、迭力®治疗神经痛的作用机制

迭力®治疗神经病理性疼痛的作用机制仍不清楚.但有证据显示是增加的GABA复合物,非NMDA受体拮抗作用以及α2δ亚群电压依赖型Ca离子通道三者综合作用的结果。

虽然迭力®被认为是GABA的增效剂,它不直接作用于GABA受体,也不影响GABA的重吸收.它增加GABA从谷氨酸的合成,提高GABA从星形胶质细胞的释放。

起初迭力®被认为是NMDA受体的拮抗剂,但是Kaneko等在神经痛鼠模型中发现加巴喷丁并不像NMDA拮抗剂一样起作用,他们总结说加巴喷丁不可能直接作用于NMDA受体.另外,Chen 已经总结了非NMDA受体拮抗剂,加巴喷丁经鞘内注射后的协同作用.这说明加巴喷丁可以通过非NMDA受体改变脊髓神经元的机械性损伤.

迭力®最重要的作用机制是α2δ亚群的电压依赖型Ca离子通道.这些作用位点在脊髓,在脊髓侧角最外层灰质板有特别高浓度.迭力®在这些位点的作用会限制兴奋性神经递质的释放,降低NMDA和非NMDA受体的谷氨酸利用率。

三、迭力®是有效治疗各类神经痛一线用药

近年来,很多临床病例报告对迭力®治疗各个类型的神经痛进行了研究,结果显示,迭力®治疗多种类型神经痛有效,且不良反应轻微,如表10



10 迭力®治疗各类型神经痛的临床病例研究

(摘自Laird MA and Gidal BE, 2000





以下为迭力治疗各类神经痛的具体资料



迭力â(加巴喷丁)治疗带状疱疹后遗神经痛

水痘-带状疱疹病毒第一次感染时,可于儿童期引发水痘;其后的很长时间,该病毒以静止状态潜伏于颅神经或脊神经的背根神经节,并可再度活动引发带状疱疹。当水痘带状疱疹病毒再次于体内激活时,复制的病毒从神经节沿脊神经向对应的皮区蔓延,并且向心性的波及至脊髓背角,引起神经根性神经炎。带状疱疹病毒颗粒从感觉神经迁移至皮肤或皮下组织时,也引发受损皮肤疼痛。带状疱疹后遗神经痛(PHN)是指疱疹消退后,疼痛仍存在并持续三个月以上。

早在迭力®被用于治疗带状疱疹后遗神经痛的初期,就由一系列临床病例报告对其很好的疗效提供了有力的证据。

近期一项为期7周的双盲、随机、安慰剂对照、组间平行的多中心临床试验结果表明,迭力&reg;1800mg组和2400mg组与安慰剂组比较,疼痛评分均有明显的改善(P<0.01),组间比较有统计学的差异。平均日疼痛评分在第一周开始降低,并且在整个试验期间迭力&reg;组持续降低76。由图14可看出,迭力&reg;1800mg组和2400mg组的疗效没有区别。

14 迭力&reg;治疗带状疱疹后遗神经痛的疗效



(摘自Singh D and Kennedy DH, 2003



迭力â(加巴喷丁)治疗糖尿病性神经痛

糖尿病是一种削弱机体产生胰岛素或对胰岛素适当的反应能力的临床状态。与糖尿病患者有关的疼痛有时是持续和剧烈的,常常与情绪、睡眠干扰和功能下降有关。该疼痛最常影响足部和踝部,极少数人表现为下肢膝关节以上和上肢的疼痛。在糖尿病患者中,外周神经痛的发生率在15-50%以上。

美国一项多中心的糖尿病性神经痛研究结果证实,接受迭力&reg;治疗的糖尿病患者在治疗后疼痛明显缓解,其中26%的患者在试验结束时疼痛小时,而在使用安慰剂的对照组患者中则为15%,在统计学上差异有显著意义,如图15



15 迭力&reg;治疗糖尿病性神经痛的疼痛评分改变

(摘自Nicholson B2000





另有研究结果表明,900mg迭力&reg;的作用不及1800mg以上的剂量在治疗糖尿病方面有效。一项小规模的随机交叉临床试验在25名糖尿病患者中对迭力&reg;和阿米替林进行了比较,二者在缓解疼痛方面无明显差异,但在统计学上无法做出孰优孰劣的比较,因此还需要更大规模的试验加以证实。



迭力â(加巴喷丁)治疗肿瘤引起的病理性神经痛

22例癌症患者中使用迭力&reg;辅助治疗的效果明确。治疗开始的1-2周后,迭力&reg;治疗组患者的烧灼痛、闪痛发作、异常性疼痛均缓解,疼痛评分明显降低。



迭力â(加巴喷丁)治疗三叉神经痛

早期的动物试验为迭力&reg;治疗三叉神经痛提供了充足的证据,如图16

16 迭力&reg;治疗三叉神经痛的疗效





(摘自Christensen D et al, 2001



在一项关于迭力&reg;治疗三叉神经痛的临床研究中,13位患者每日接受600-2000mg的治疗,维持6个月,患者均得到明显的镇痛效果。



迭力â(加巴喷丁)治疗多发性硬化症

多发性硬化症的患者可同时伴有多种急慢性疼痛,如视神经炎引起的后眼窝痛、突发性电击样肢体痛、异常性肢体痛、背痛和肢体强直痉挛痛等。多发性硬化症患者中53-57%存在各种疼痛综合征。

一项开放式研究对25例多发性硬化症且传统药物治疗无效的患者进行了观察,使用迭力&reg;治疗后,31.8%的患者疼痛缓解水平为优,另36.3%患者的搏动性、针刺样疼痛、顿痛和痉挛样疼痛均达到中度缓解。



迭力â(加巴喷丁)治疗复合性局部疼痛综合征

复合性局部疼痛综合征是指骨骼、软组织和神经损伤后出现的一系列症状,包括:严重的烧灼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、血管舒缩性改变等。有报道迭力&reg;在这样的患者,甚至儿科患者中都可以达到良好的疼痛缓解功效。迭力&reg;治疗疼痛综合征的疗效由图17中疼痛评分的变化中可以看出。

17 与基线时间相比,患者每周的疼痛评分改变情况





(摘自Serpell MG, 2002



迭力â(加巴喷丁)治疗头痛综合征

63例头痛综合征患者中开展的一项随机、对照、双盲的临床试验结果显示,迭力&reg;治疗组患者疼痛发作频率明显下降,并有预防作用,在统计学上有显著性意义。

由于现已证实80%的头痛综合征是偏头痛的变型,因此澳洲一项对133名偏头痛患者进行了研究。迭力&reg;治疗组较安慰剂对照组在疼痛程度及频率上均有所改善,不良反应发生率较低,生活质量评分也表现优越。



迭力â(加巴喷丁)治疗脊髓损伤后神经痛

最近,一项为期18周的临床试验对迭力&reg;治疗脊髓损伤后神经痛和安慰剂之间进行了对照研究。结果发现,迭力&reg;不仅可以缓解疼痛的程度,还可减少疼痛发作的频率,改善生活质量。图18显示出迭力&reg;与对照组相比,疼痛评分的变化。而图19表示出疼痛发作频率的情况。

18 迭力&reg;治疗脊髓损伤后神经痛的疼痛评分改变情况



(摘自Levendoglu et al, 2004



19 迭力&reg;治疗脊髓损伤后神经痛的频率变化



(摘自Levendoglu et al, 2004



综合以上方面,根据大量大规模的随机、安慰剂对照临床试验的阳性结果,国际上已经在治疗原则中建议将迭力&reg;作为治疗多种类型神经痛的一线药物。

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